Fragment-basiertes Wirkstoffdesign (engl. Fragemnt-based Lead Discovery, FBLD) hat sich in den letzten zwei Jahrzehnten als eine effiziente Alternative zum Traditionellen Hochdurchsatz-Testverfahren (engl. High Throughput Screening, HTS) etabliert und wird kontinuierlich immer beliebter, da es auch Informationen über Bindungsmodus, Wirkmechanismus und „Target Engagement“ liefert.

 

Durch die strategische Zusammenarbeit mit SARomics Biostructures bietet Red Glead Discovery vielseitige und integrierte Lead-Discovery-Services auf Basis einer gemeinsamen Fragment-Screening-Plattform. Unsere Schlüsseltechnologien sind:

  • Schwachaffinitäts-Chromatographie (WAC™)
  • Kernspinresonanzspektroskopie (NMR)
  • Thermal Shift Assay (DSF)
  • Röntgenkristallographie
  • Microscale Thermophoresis (MST)
  • Biochemisches und zellbasiertes Screening

FBLD ermöglicht, den chemischen Raum mit kleineren Bibliotheken abzudecken. Der Hauptvorteil des Ansatzes ist damit die Verwendung von Fragmentbibliotheken von wenigen hundert bis zu tausend Fragmenten (kleine Moleküle mit einem Molekulargewicht von 120 - 300 g / mol) anstatt umfangreicher Bibliotheken größerer Wirkstoffsubstanzen. Neben erheblichen Kosten- und Zeitersparnissen hat der FBLD-Ansatz wiederholt gezeigt, dass es möglich ist, innovative und neuartige Wirkstoffe zu entwickeln.

Strategien

Fragment-basierte Ansätze ermöglichen eine strategische, rationale Wirkstoff-Entdeckung aufgrund der Fähigkeit, mehrere biophysikalische Methoden zu kombinieren. Neben der Identifizierung von neuen Liganden bietet dieser Ansatz häufig auch eine Fülle von anderen zielspezifischen Informationen wie Bindungsmodus, Bindungsenergien und anderen Typen von strukturellen und thermodynamischen Daten, die die nachgeschalteten Wirkstoffforschungsaktivitäten beschleunigen können.

Wenn das zu untersuchende Zielprotein für die Immobilisierung in der LC-Säule geeignet ist, bieten wir ausschließlich eine schwache Affinitätschromatographie (WAC) als eine kostengünstige Hochdurchsatzmethode für den Anfangsschritt des Fragmentscreenings an. WAC kann sowohl als Stand-Alone-Technik als auch in Kombination mit anderen komplementären Techniken eingesetzt werden. Die genaue Strategie ist immer sorgfältig auf die Bedürfnisse und das Budget der einzelnen Client-Projekt. Ein Beispiel ist unten skizziert:

 

Methoden und Technologien

Mit einer Reihe von vielseitigen Fragment-Screening-Technologien können wir eine Fragment-Screen-Kampagne auf die Projektziele des Kundens anpassen. Für das Primärscreening von Fragmentbibliotheken wenden wir in erster Linie eine oder mehrere der folgenden Technologien an, die in den Labors Red Glead Discovery und SARomics Biostructures etabliert sind:

  • WAC™ - schwache Affinitätschromatographie

(Einzigartiges Angebot basierend auf einer Lizenzvereinbarung mit Transient Interactions)

  • NMR - primär ligandendetektierte 1D-1H-NMR-Techniken
  • DSF – Differentielle Scanning Fluorimetrie
  • HCS - Hochkonzentrationsscreening im z.B. biochemischen Assay
  • CFS - kristallographisches Fragmentscreening

Als Folgeaktivität zur Bestätigung der gefundenen Wirkstoffe im Primärscreening und zur Auslese von Falschpositiven wenden wir ein sekundäres Verfahren mit orthogonalem Testsystem an, normalerweise NMR, Röntgenkristallographie und / oder mikroskalige Thermophorese (MST). LC-MS und NMR werden ebenfalls verwendet, um die Reinheit und Identität der erhaltenen aktiven Fragmente zu bestätigen.

Die Bewertung und Priorisierung der aktiven Fragmente kann vom Kunden oder von unserem Team von Medizinalchemikern und Experten der rechnergestützten Chemie mit unterstützenden Daten aus unserer In-vitro-Biologie- und ADME-Funktion durchgeführt werden.

 

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